亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)

一、 簡(jiǎn)介

亞慢性毒性是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)多日接觸較大劑量的外來化合物所出現(xiàn)的中毒效應(yīng)。所謂較大劑量，是指小于急性LD50的劑量。

慢性毒性是指以低劑量外來化合物長(zhǎng)期給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸，觀察其對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

世界衛(wèi)生組織對(duì)嚙齒動(dòng)物進(jìn)行3個(gè)月以內(nèi)的毒性試驗(yàn)稱短期毒性試驗(yàn)；3～6個(gè)月稱長(zhǎng)期毒性試驗(yàn);進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間，觀察動(dòng)物終生者，則稱終生毒性試驗(yàn)，如小鼠1年半，大鼠2年，狗6年。

二、試驗(yàn)方法 

2.1 試驗(yàn)動(dòng)物選擇

采用嚙齒動(dòng)物多為初斷奶的大鼠或小鼠，非嚙齒動(dòng)物則為狗或猴。一般要求嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物各用一種，至少于一種嚙齒動(dòng)物全面系統(tǒng)進(jìn)行。每組動(dòng)物數(shù)目應(yīng)充分考慮試驗(yàn)過程中自然患病死亡情況，必須保證試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，能滿足對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的要求。

2.2 給藥劑量設(shè)計(jì)

一般共設(shè)4～5個(gè)劑量組和1個(gè)對(duì)照組。劑量分組原則應(yīng)有1～2個(gè)高劑量組，使其在試驗(yàn)過程中有明顯的中毒表現(xiàn);另有1～2個(gè)低劑量組，使其不出現(xiàn)明顯中毒現(xiàn)象;另設(shè)中間劑量組。

2.3 給藥途徑選擇

將受試物按一定比例混入飼料中，盡量加大動(dòng)物攝入量。在慢性或亞慢性毒性試驗(yàn)中，可將受試物混入飼料，由動(dòng)物自由進(jìn)食，盡量避免采用灌胃方式。

三、觀察指標(biāo) 

試驗(yàn)期間應(yīng)觀察動(dòng)物一般健康狀況和進(jìn)食量。進(jìn)食量和體重變化是反映動(dòng)物一般健康狀況的良好指標(biāo)。肝、腎功能和血象也為重要觀察指標(biāo)。

除上述常規(guī)指標(biāo)外，尚可根據(jù)受試物的特殊毒性作用，進(jìn)行血液生化、某些酶活力及其他特異性靈敏指標(biāo)的檢查。

病理學(xué)檢查可于試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行，也可于試驗(yàn)中每隔一定時(shí)間處死一部分動(dòng)物進(jìn)行。主要包括肉眼檢查和組織器官的顯微鏡檢查。